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全氟化碳治疗急性肺损伤的进展

作者: admin 来源: 更新时间:2017-11-04 点击数:
     急性肺损伤是指机体遭受严重感染、创伤、休克等打击后,出现以弥漫性肺泡毛细血管膜损伤导致肺水肿和微肺不张为病理特征,临床表现为呼吸窘迫和顽固性低氧血症的综合征[1],其基本的病理生理改变是肺毛细血管内皮和肺泡上皮通透性增加所导致的非心源性肺水肿。由于肺泡水肿、塌陷导致严重通气/血流比例失调,特别是肺内分流明显增加,从而产生严重的低氧血症[2],常规的氧疗常常难以奏效,机械通气仍然是最主要的治疗手段。常规机械通气虽然能够改善肺氧合功能,纠正低氧血症,却难以有效地阻断ALI持续进展的病理损害过程。ALI持续加重的结果就是全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的发生,从而导致全身炎症反应失控,出现器官功能障碍,多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)是这一病理生理过程的严重后果。在这连贯的疾病发展过程中,肺是最易受损伤的首位靶器官 [1]。因此,在治疗ALI的过程中,积极纠正低氧血症的同时,有效抑制肺部炎症反应是治疗ALI非常重要的环节之一。为了提高治疗效果,包括肺保护性通气、肺复张、俯卧位通气等各种新的通气策略和模式被采用,然而以全氟化碳(Perfluorocarbon,PFC)为通气介质的液体通气、雾化或汽化吸入通气受到广泛的关注,原因是PFC在改善氧合作用的同时,还能拮抗ALI的病理损伤,具有一定的抗炎作用,避免机械通气中常见的呼吸机相关性肺损伤等并发症。
1.全氟化碳概述
全氟化碳是碳氢化合物中的氢原子被氟原子取代后形成的一类化合物,化学性质稳定,在体内不发生代谢,常温下为无色、无味、无毒的透明液体,黏度稍高于水但是低于血液,不溶于水,组织兼容性好,密度高,表面张力低和携氧能力强。PFC具有良好的呼吸气体运载能力,全氟化碳溶氧能力是水的20~25倍,血液的两倍,其溶解二氧化碳的能力是水的3倍多。对氧的溶解和释放可在10毫秒内完成,并且这个过程是可逆的,比人的血红蛋白所需要的30毫秒要快得多,其对二氧化碳的溶解和释放的时间更短,为4毫秒,并也是可逆过程。这是由于它具有低的表面活性,造成分子间吸引力小,分子不易聚集,分子间的疏松堆积使它有较大空间供气体分子自由进出[3]。PFC所具有的这些特性使其成为良好的呼吸气体运载介质,最早被用于血液代用品(PFC乳剂),后来被用于液体通气和雾化或汽化吸入治疗ALI/ARDS以纠正顽固性的低氧血症。
目前全氟化碳治疗ALI/ARDS的发病机制主要有以下几方面的原因:①具有较高的携氧及CO2 能力,在肺内起着气体转运的作用;②“液态 PEEP”效应,使萎陷的肺泡重新开放,降低肺泡表面张力,减少死腔;③受 PFC的重力作用,肺内上、下区域的血流得以重新分布,尤其是使肺下垂部位的血流相对减少,改善肺内通气/血流比;④促进肺内源性肺泡表面活性物质产生,⑤ 有利于肺泡及小气道分泌物的排出;⑥抑制肺组织的炎性反应,防止或减轻肺损;⑦有稳定细胞膜及抑制肺内炎性介质及细胞因子释放的作用;⑧有一定的抑制呼吸道细菌生长繁殖的作用[3]
2.从全液体通气、部分液体通气到汽化或雾化吸入通气
1966年,Clark和Gollan首次应用PFC作为液体通气的一种呼吸介质[4],最初应用PFC是以全液体通气(total liquid ventilation,TLV)的形式进行的,治疗期间PO2及PCO2均有所改善,肺顺应性也明显增加。但由于TLV是在一个闭合回路中进行的,因此还需要提供另一个体外回路对PFC供O2和排出CO2。同时由于PFC具有相对较高的黏滞度,使呼气及吸气的时间延长,因而使单位时间内在机体允许气道压下进出肺的液体量受到了限制[3]。1991年,Fuhrman及其同事在进行机械通气通过向肺内灌注与功能残气量相当的PFC简化了全液体通气技术,提出了部分液体通气(partial liquid ventilation,PLV)的概念[5]。为了避免PFC在通气时大量涌入终末气道,因此在应用PLV时必须加用适当水平的PEEP。但在实际应用中却发现,由于PFC在非均质性损伤肺内的不均匀性分布,使为最小化肺组织损伤和最大化肺复张所进行的恰当PEEP和潮气量(VT)选择更加复杂化。因此,开始寻找PFC新的使用模式,而最近十几年来,有关PFC雾化及汽化吸入对ALI/ARDS的治疗作用的研究就取得了令人欢喜的结果。1999年Bleyl及其同事发表文章证实汽化吸入18%的PFC(全氟己烷,20℃时蒸汽压为177mmHg)治疗油酸诱发的绵羊急性肺损伤模型能够改善氧合作用,而且停止汽化吸入全氟己烷后,其对氧合的改善仍可维持近2小时[8]。Kandler及其同事利用小猪模型也证实了雾化吸入PFC(全氟萘烷,FC-77)对肺力学和气体交换的改善与PLV一样有效[6]。PFC雾化或汽化吸入技术是对TLV和PLV的一种有效的替代,简化了TLV和PLV的操作技术,对设备的要求也比较低,更适合在临床进行推广。
动物实验和临床试验的研究结果均证实,利用PFC液体通气和雾化或汽化吸入通气技术治疗ALI/ARDS都能够有效地改善肺的氧合作用、提高动脉血氧分压(PaO2),并改善肺顺应性、降低肺内分流,同时还能够减轻肺组织的炎症反应,对肺损伤起到明显的保护作用[7-9]。PFC发挥肺保护作用的机制可能主要与以下几方面的原因有关:①“液体”呼气末正压作用。在液体通气时,PFC能使萎陷闭合的肺泡重新开放,降低肺泡表面张力,减少死腔,从而改善了肺的顺应性和通气/血流比值,从而发挥了呼气末正压(PEEP)的作用[10]。②促进肺泡II型上皮细胞分泌内源性表面活性物质[11,12];③发挥表面活性物质样作用;④非特异性抗炎作用:很多研究结果表明,无论是液体通气还是雾化或汽化吸入通气治疗ALI/ARDS后,PFC可减轻肺内中性粒细胞浸润和炎症反应[13,14],包括白三烯B4、血栓素A2、白介素1β、白介素6(IL-6)以及肿瘤坏死因子α(TNF-α)在内的众多炎症因子均明显降低[15,16],抑制炎症反应的作用十分明显。有研究证实PFC还具有脂溶性[17],能分布于肺组织[18],并被细胞摄取[19],这为其在体内发挥抗炎作用提供了理论基础。然而,PFC所表现出的非特异性抗炎作用的确切机制尚不完全清楚,还需要进一步的研究加以证实。
3. 汽化或雾化吸入PFC通气的现状与展望
目前常用的汽化或雾化吸入方式主要包括直接汽化吸入(专用蒸发器汽化吸入和普通加热式湿化器加热汽化吸入)和雾化吸入(喷射式雾化吸入和超声雾化吸入)。
专用蒸发器汽化吸入须选用低沸点PFC,因其影响压缩系数,与普通呼吸机配合使用有一定困难。普通加热式湿化器加热汽化吸入是直接将PFC加到呼吸机的湿化器中,调节湿化器中PFC液体温度47-49℃,呼吸机管路Y型口处的温度37-38℃即可开始PFC汽化吸入治疗,其主要不足在于使用期间影响气道湿化。喷射式雾化器吸入是通过喷射式雾化器将液态PFC雾化后吸入肺内,喷射式雾化吸入可选用高沸点PFC,其主要缺陷是喷射气流显著抬高气道压力,造成肺过度膨胀。超声雾化吸入是通过超声雾化器超声发生器薄膜的高频振荡使液体产生雾滴,通过控制震荡频率使产生的气雾颗粒在1um左右,可分布到末梢气道和肺泡,但由于雾化效率低难以满足PFC吸入剂量的要求[20]。综合目前研究概况,喷射式雾化器所需设备简单,雾化少量PFC即可发挥效应,对PFC种类可选性高,是目前最有前途的汽化吸入装置[21]
目前,有关PFC汽化或雾化吸入治疗ALI/ARDS的研究主要还是集中于动物实验研究,而临床研究较少,很多动物实验的结果均表明汽化或雾化吸入PFC治疗ALI/ARDS能够明显的改善氧合作用,并能减轻肺部炎症反应[22],而临床研究的结果却往往并不尽人所愿,梁志欣[23]的研究结果表明,1.与常规无创正压通气治疗ALI/ARDS比较,应用无创正压通气汽化吸入全氟化碳治疗ALI/ARDS 临床患者对患者的氧合指数、气管插管需求率、28天内ICU病死率等疗效指标的影响未见差异而且未见相关并发症。2.与常规有创正压通气治疗比较,应用有创正压通气汽化吸入全氟化碳治疗ALI/ARDS 临床患者对患者的氧合指数、28天内无机械通气时间、28 天内 ICU病死率等疗效指标的影响未见差异,但其应用可能会对患者血流动力学产生一定影响。我们考虑出现这种结果的可能有以下几种原因:1.动物实验所选择的动物一般比人要小很多,在给予汽化或雾化吸入PFC时,被吸入肺内的PFC含量按平均每小时每公斤体重计算,其平均含量要高于人肺内的含量;2.在制作ALI/ARDS模型方面,动物实验更优于临床实验,减少了误差;3.与所用的PFC制剂类型或许也有密切的关系。因此,在推广汽化或雾化吸入PFC治疗ALI/ARDS的过程中,如何有效的把汽化或雾化的PFC微粒送入肺泡是关键技术所在,值得我们进一步研究。
参考文献
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